远在舜帝时期，在湘南、粤西北、桂东北九嶷山一带，有一个以苍黑色独角牛为图腾的部落叫苍梧，由于南下战争对贺江流域的吞并，苍梧的范围扩大到整个贺江流域，并以苍黑色独角牛及猪为混合图腾，（-就是现在喜庆日子舞的南方狮子）。舜帝时期，梧州位于苍梧部落活动范围的最南端。

    秦始皇统一岭南时，贺江流域之西面，到桂林漓水的广大区域为强大的西瓯范围，秦军为此损失惨重，损兵折将达数十万，使尉屠睢也被杀。岭南统一后，广西大部及广东西北部的部分地区为桂林郡，郡治广西贵港，桂林郡住民主要为原西瓯土著，但好景不长，不久就因象郡安阳王占封溪（今封开）而发生瓯骆相攻，西瓯在番禺南越王赵佗的援助下，打跑安阳王并立苍梧王赵氏，桂林郡监佐之。有认为苍梧王城位于梧州市区内，并在1956年发现了古土城墙。后来，苍梧国的范围远远超出桂林郡与象郡疆域，立苍梧国共96年，公元前111年降汉。

    汉武帝分五路大军南下平定岭南，其中粤西北-桂北两路大军沿贺江及漓江而下。公元前111年岭南归大汉帝国。元封五年（公元前205）岭南共分9个郡33个县治，设总监交趾部于苍梧郡的广信县，交趾部在今封开之封川。在岭南33个县治中，沿贺江流域自北而下设有谢沐、冯乘、富川、临贺、封阳和广信6县，而沿漓江仅设始安与荔浦2县；苍梧郡共有10县，贺江流域占6个，今梧州地区仅占1.5个，则半个广信县及猛陵县，可见，当时的苍梧郡的重心在贺江中下游。今梧州市区及广东封开南部属广信县，今梧州市属古广信的西部，有漓江-桂江流入西江，古有“漓水关”。

    到了东晋永和年间从苍梧郡分设晋康郡、新宁郡和永平郡，晋康郡郡治在端溪县（今德庆），下辖端溪、都城、封兴（今封开南部）、广信（今梧州苍梧）等8县（8个县中只有广信不属今广东省范围），封开从原广信析出，置封兴县，今梧州仍为广信县。此时，封兴或广信已不是郡治所在。

    到了南朝初刘宋年间，广信县与封兴县又从晋康郡分出再度划归苍梧郡，南朝梁朝封兴置梁信郡，辖梁信、封兴二县，隋又变为封州等。而广信县名在今梧州不变，直到隋开皇三年（５８３年），才改为苍梧县。唐初今封开之北部从封阳分出，立开建县归封州管辖。宋代封川、开建县属广东而苍梧县属广西。

    明代成化五年（1469）至嘉靖四十五年（1566）明宪宗在梧州设两广总督府，约有100年，为梧州快速发展期。